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La insuficiencia ovárica primaria (IOP), también conocida como fallo ovárico prematuro, es una de las causas más complejas de infertilidad femenina. Se caracteriza por la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años, lo que provoca una disminución de la reserva ovárica, alteraciones hormonales y dificultades para lograr un embarazo. Entre las múltiples causas asociadas a esta patología, los tratamientos oncológicos con altas dosis de quimioterapia constituyen uno de los escenarios clínicos más desafiantes.
En los últimos años, la medicina regenerativa ha abierto nuevas posibilidades para intentar recuperar la actividad ovárica de estas pacientes. Muchas de estas estrategias experimentales se basan en la administración directa de tratamientos mediante inyecciones intraováricas. Sin embargo, existe una pregunta que hasta ahora había recibido poca atención: ¿podría el propio procedimiento de inyección afectar al funcionamiento del ovario?
Para responder a esta cuestión, investigadoras de Fundación IVI, IVIRMA Global Research Alliance, IIS La Fe y la Universidad de Valencia han desarrollado un estudio experimental que analiza los efectos biomecánicos de las inyecciones intraováricas repetidas en un modelo animal de insuficiencia ovárica primaria inducida por quimioterapia. Los resultados sugieren que la repetición de este procedimiento podría alterar el tejido ovárico y comprometer algunos parámetros reproductivos, incluso cuando no se administra ningún tratamiento activo.
La insuficiencia ovárica primaria tras la quimioterapia
La quimioterapia puede afectar gravemente a la fertilidad femenina. Además de reducir el número de folículos disponibles —las estructuras donde crecen y maduran los ovocitos— también puede generar cambios estructurales en el tejido ovárico, favoreciendo la aparición de fibrosis.
La fibrosis, un factor poco visible pero muy relevante
«La insuficiencia ovárica primaria puede deberse a muchas causas, pero en este estudio nos centramos en aquella derivada de altas dosis de quimioterapia, ya que este tratamiento no solo reduce el número de folículos, sino que también vuelve el tejido ovárico mucho más fibroso», explica la Dra. Sonia Herraiz, investigadora principal de Fundación IVI-IIS La Fe.
Esta fibrosis modifica las propiedades físicas del ovario y puede afectar a la capacidad de los folículos para desarrollarse correctamente. Por ello, cuando se diseñan nuevas terapias para reactivar la función ovárica, no solo importa el tratamiento administrado, sino también la forma en que se introduce en el órgano.
«Cuando diseñamos un tratamiento para reactivar estos ovarios, el tratamiento es importante, pero también lo es la vía de administración o el número de veces que se realiza», añade la especialista.
¿Cómo se estudió el efecto de las inyecciones intraováricas repetidas?
Para evaluar este posible impacto, las investigadoras desarrollaron un modelo murino de insuficiencia ovárica primaria inducida mediante la administración de ciclofosfamida y busulfán, dos fármacos quimioterápicos capaces de reproducir el daño ovárico observado en pacientes oncológicas.
Dos semanas después de inducir el daño ovárico, los animales fueron sometidos a un protocolo experimental específico. En cada ratona, uno de los ovarios recibió dos inyecciones intraováricas separadas por dos semanas, mientras que el ovario contralateral permaneció sin intervención. Además, se incluyó un grupo de animales sanos como referencia.
El objetivo: estudiar únicamente el efecto de la inyección
Uno de los aspectos más relevantes del trabajo es que no se administró ningún tratamiento regenerativo. «En este estudio no aplicamos ningún tratamiento. Lo que inyectamos fue suero salino, porque queríamos observar exclusivamente el efecto de la inyección sobre el ovario», explica la Dra. Herraiz.
Este planteamiento permitió evaluar de forma aislada el impacto mecánico generado por el procedimiento y descartar que los resultados estuvieran condicionados por el efecto biológico de una terapia concreta.
La biomecánica ovárica: un factor clave en el éxito de las terapias regenerativas
El ovario es un órgano extremadamente sensible a su entorno físico. Durante años, la investigación reproductiva se ha centrado principalmente en los factores celulares y moleculares, pero cada vez existe mayor evidencia de que la biomecánica también desempeña un papel esencial.
«En este contexto no solo es importante el procedimiento de la inyección, sino también el volumen de lo que estamos introduciendo en el ovario, ya que puede modificar las fuerzas tridimensionales del tejido y alterar la biomecánica que afecta a los folículos», señala la investigadora.
Estas modificaciones pueden influir en la forma en que los folículos crecen, responden a estímulos hormonales y liberan los ovocitos durante la ovulación.
Principales resultados: más fibrosis y menos ovocitos tras las inyecciones repetidas
Los análisis mostraron que tanto los ovarios inyectados como los no inyectados presentaban una reducción significativa de folículos como consecuencia de la quimioterapia, confirmando la validez del modelo experimental. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en el número total de folículos sanos ni en las distintas fases de desarrollo folicular. Estos resultados indican que las inyecciones repetidas no parecen causar una pérdida adicional de folículos.
Aunque el número de folículos permaneció similar, el análisis del estroma ovárico reveló un hallazgo importante: los ovarios sometidos a dos inyecciones intraováricas presentaban aproximadamente un 10 % más de fibrosis que aquellos que no habían recibido ninguna intervención. Esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Por el contrario, no se detectaron cambios relevantes en otros parámetros del tejido ovárico, como la vascularización o el contenido de ácido hialurónico.
El incremento de fibrosis también se tradujo en consecuencias funcionales. «Observamos que los animales que recibían al menos dos inyecciones intraováricas desarrollaban una mayor fibrosis del tejido ovárico. Esto generaba problemas en la ovulación porque, a pesar de no existir diferencias en el número de folículos, obteníamos menos óvulos maduros después de la estimulación«, afirma la Dra. Herraiz.
Los datos mostraron que los ovarios sometidos a dos inyecciones ovularon significativamente menos ovocitos tras la estimulación hormonal que los ovarios no inyectados.
Impacto sobre la calidad embrionaria
Para determinar si estas alteraciones podían repercutir en la capacidad reproductiva, las investigadoras realizaron fecundación in vitro con los ovocitos obtenidos.
Los resultados mostraron una menor formación de blastocistos y menores tasas de eclosión embrionaria en los ovarios sometidos a inyecciones repetidas. Aunque algunas diferencias no alcanzaron significación estadística frente al grupo control con insuficiencia ovárica, sí evidenciaron una tendencia consistente hacia un peor desarrollo embrionario.
«Los embriones generados a partir de estos óvulos también mostraban un desarrollo ligeramente peor, lo que indica que los cambios inducidos en el tejido ovárico podrían afectar no solo a la ovulación, sino también a la calidad reproductiva», señala la investigadora.
¿Qué implican estos hallazgos para el futuro de la medicina reproductiva?
Los autores destacan que los resultados no cuestionan el potencial de las terapias intraováricas actualmente en desarrollo. Al contrario, proporcionan información valiosa para optimizar su diseño y aumentar sus probabilidades de éxito. Estos resultados son preliminares y se centran en un modelo determinado de daño por quimioterapia, por lo que requieren una validación adicional en otras condiciones.
De cara al futuro, será necesario evaluar no solo qué moléculas o terapias administrar, sino también aspectos relacionados con la frecuencia de las inyecciones, el volumen utilizado y las posibles alteraciones biomecánicas que puedan producirse en un ovario previamente dañado.
Un paso más hacia nuevas alternativas para pacientes
«Conocer cómo funciona el ovario, especialmente en pacientes con infertilidad asociada a problemas ováricos, así como comprender el impacto de los distintos procedimientos que utilizamos para administrar los tratamientos, nos ayudará a desarrollar estrategias mucho más efectivas para estas mujeres», concluye la Dra. Sonia Herraiz.
Pese a que serán necesarios nuevos estudios para confirmar estos hallazgos, el trabajo abre una línea de investigación de gran interés sobre el papel de la biomecánica ovárica en la fertilidad y aporta información clave para el desarrollo de futuras terapias de reactivación ovárica en pacientes con insuficiencia ovárica primaria asociada a la quimioterapia.
Dr. Sonia Herraiz
Líder del grupo de Rejuvenecimiento Ovárico y Preservación de la Fertilidad en FIVI Valencia. Especializada en células madre, patologías reproductivas y fertilidad femenina.
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